Молекулярно-генетическая диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников

Врождённая дисфункция коры надпочечников (врожденная гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) — генетически гетерогенная группа заболеваний, в основе которых лежат дефекты ферментов или транспортных белков, участвующих в процессах надпочечникового стероидогенеза. Наиболее частая форма врождённой дисфункции коры надпочечников (ВДКН) — дефицит фермента 21-гидроксилазы, которая составляет от 90 до 95% всех вариантов адреногенитального синдрома. По данным программ неонатального скрининга в разных странах популяционная частота классических форм заболевания составляет от 1:10 000 до 1:15 000.

Фермент 21-гидроксилаза участвует в биосинтезе кортизола и в синтезе минералокортикоидов. В зависимости от степени выраженности минералокортикоидной недостаточности, сроков появления андрогенизации выделяют классическую (сольтеряющую и простую вирильную) и неклассическую (позднюю) формы.

ВДКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для ВДКН с дефицитом 21-гидроксилазы ген картирован на хромосоме 6р21.3 (CYP21OHB). 30% обнаруженных мутаций составляет делеция гена, 35% мутация сайта сплайсинга во втором интроне (Ivs2As-13 A>G).

Мутация Ivs2As-13 A>G вызывает значительное снижение активности фермента и выявляется как при тяжелой сольтеряющей, так и при простой вирильной форме ВДКН. Точечные мутации структурных генов 21-гидроксилазы (Ile173Asn, Pro30Leu и др.) клинически характеризуются различной степенью вирилизации пациента.

При выявлении мутаций Ivs2As-13 A>G и Ile173Asn в гетерозиготном состоянии возможны проявления незначительной вирилизации, бесплодие, невынашивание беременности, как при неклассической форме ВДКН. С неклассической формой заболевания также связана мутация Val282Leu.

Рекомендации для молекулярно-генетической диагностики:

• Повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона
• Отягощённый анамнез (наличие в семье пациента с ВДКН)
• Подозрение на нарушения функции коры надпочечников
• Нарушение дифференциации пола у девочек
• Гиперандрогения
• Патология яичников
• Нарушения менструального цикла, бесплодие, ожирение
• Скрининг пар на носительство мажорных мутаций в генах, ответственных за развитие наиболее частых наследственных заболеваний, при планировании беременности

В рамках анализа определяется несколько значимых мутаций в гене CYP21OHB: Val282Leu, Ivs2 As-13 A>G, Ile173Asn.